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<p>研究人员通过设计一种能够引发针对多种类型HIV的罕见免疫反应的化合物来证明他们的新技术</p><p>在这里,种系靶向免疫原eOD-GT6(红色)显示与其靶标,种系VRC01抗体结合(洋红色和黄色)在一项新发表的研究中,研究人员详细介绍了一种新的疫苗设计技术,该技术提供了如何刺激免疫系统以产生正确的抗体反应以防止快速变化的病毒的见解La Jolla,California - 一个团队由斯克里普斯研究所(TSRI)和国际艾滋病疫苗倡议(IAVI)的科学家领导,已经推出了一种新的疫苗设计技术,该技术对于艾滋病毒和其他快速变化的病毒特别有用</p><p>该报告于2013年3月28日出现科学期刊的早期在线版科学快报,为解决现代疫苗设计的核心问题之一迈出了一步gn:如何刺激免疫系统产生正确的抗体反应,以防范多种病毒株研究人员通过设计一种免疫原(诱导免疫力的物质)证明了他们的新技术对多种类型的艾滋病病毒有效的反应“我们希望尽快在用于产生人类抗体的小鼠身上测试这种免疫原,最终在人类身上,”团队领导人William R Schief说,他是免疫学副教授,也是IAVI的成员</p><p> TSRI的中和抗体中心寻求更好的方法对于HIV和流感等高度可变的病毒,疫苗研究人员希望引发抗大多数或所有病毒株的抗体 - 不仅仅是少数菌株,因为目前市场上的季节性流感疫苗疫苗研究人员已经从长期HIV阳性幸存者中鉴定了几种广泛中和的抗体,收获抗体-pro从血液样品中加入B细胞,然后通过它们筛选以鉴定产生能够中和多种HIV毒株的抗体的细胞</p><p>这种广泛中和的抗体通常通过阻断病毒上的关键功能位点起作用,尽管在其他地方有高突变,但这些位点在不同菌株中是保守的</p><p>但是,即使手中有这些强大的广泛中和抗体,科学家们也需要找到一种通过疫苗在体内引发其产生的方法“例如,为了引发广泛中和的抗体,称为VRC01类抗体,可中和90%的已知HIV毒株,可能会尝试使用HIV包膜蛋白作为你的免疫原,“Schief说,”但你遇到的问题是,包膜蛋白不能与发现广泛中和抗体反应所需的B细胞的任何可检测的亲和力结合“可靠地启动那个VRC01级抗体反应,Schief和他的同事因此寻求开发一种用于设计疫苗免疫原的新方法从弱到强Joseph Sardf实验室的TSRI研究生Joseph Jardine对产生VRC01的B细胞的基因进行了评估,以推断出较不成熟的B细胞(称为种系B细胞)的身份 - 它们来自Germline B细胞是现代病毒疫苗的主要目标,因为它是这些B细胞及其抗体的初始刺激,导致长期抗体反应</p><p>对于疫苗接种,原生B细胞原则上可以成熟到所需的产生VRC01的B细胞 - 但天然的HIV蛋白不能结合或刺激这些种系B细胞,因此无法开始这个过程</p><p>团队因此着手设计一种能够成功实现这种Jardine的人工免疫原蛋白质建模软件套件名为Rosetta,用于改善VRC01种系B细胞抗体与HIV包膜蛋白的结合“我们要求Rosetta寻找突变体一侧的HIV包膜蛋白可以帮助它与我们的种系抗体紧密结合,“他说Rosetta确定了几十种可以帮助改善与种系抗体结合的突变,然后Jardine产生了包含所有可能的有益突变组合的文库,导致数百万突变体,并使用称为酵母表面展示和FACS的技术筛选它们 计算预测和定向进化的这种组合成功地产生了一些对种系VRC01类抗体具有高亲和力的突变包膜蛋白Jardine然后专注于制备最小的免疫原 - 比HIV包膜小得多 - 因此使用“工程化外部结构域继续发育”( eOD)“之前由S-f实验室开发的Po-Ssu Huang,而Schief在华盛顿大学使用一组种系抗体进行了几轮迭代设计和选择,产生了最终的优化免疫原 - 他们称之为eOD-GT6 A的构建体仔细观察为了更好地了解eOD-GT6及其与种系抗体的相互作用,该团队求助于Ian A Wilson实验室,该实验室是综合结构和计算生物学系主任,也是TSRI IAVI中和抗体中心的成员</p><p>威尔逊实验室的高级研究员Jean-Philippe Julien确定了de的三维原子结构使用X射线晶体学签署的免疫原 - 并且,在一个不同寻常的壮举,也确定了种系VRC01抗体的晶体结构,加上结合在一起的免疫原和抗体的结构“我们想知道eOD-GT6是否看起来像我们预期的那样以及它是否以我们预测的方式与抗体结合 - 并且在两种情况下答案都是'是',“朱利安说</p><p>”我们还能够确定与germline VRC01抗体“模仿病毒”的关键突变疫苗研究人员知道,这种免疫原通常在刺激抗体反应方面做得更好,因为它不是单拷贝,而是紧密间隔的多拷贝簇,只有抗体结合末端暴露“我们希望它看起来像一种病毒,“谢菲·梅尼斯说,他是Schief实验室的访问研究生</p><p>因此Menis设计了一种微小的病毒模拟粒子,由60份不明原因的细菌酶组成, d涂有60份eOD-GT6颗粒在激活VRC01种系B细胞甚至在实验室培养皿中成熟的B细胞方面效果很好,而单拷贝eOD-GT6则没有“基本上它是一种自组装纳米颗粒,它提供了免疫原以适当的方式,“Menis说”我们希望这种方法不仅可用于HIV疫苗,还可用于许多其他疫苗</p><p>“Schief说,eOD-GT6免疫原项目的下一步是,测试其在实验室动物中刺激抗体反应的能力本身被设计用于产生人种系抗体测试针对人种系抗体的免疫原的困难在于通常用于疫苗测试的动物不能制造相同的抗体因此该团队正在与之合作其他正在设计小鼠以产生人种系抗体的研究人员之后,他希望学习如何驱动响应,从种系B细胞的激活全部使用一系列设计的免疫原来生产成熟的,广泛中和的VRC01类抗体的方法Schief也希望他们能够尽早测试他们的种系靶向方法,并指出“找到它真的很重要如果这在人类中起作用“论文的第一作者”,针对特定生殖系B细胞受体的合理HIV免疫原设计,“Jardine,Julien和Menis的共同作者是Nemazee和Burton的Takayuki Ota和Devin Sok TSRI的实验室; TSRI Ward实验室的Travis Nieusma; TSRI Ulevitch实验室的John Mathison;分别来自IAVI和TSRI的Schief实验室的研究人员Oleksandr Kalyuzhniy和Skye MacPherson;西雅图华盛顿大学的Po-Ssu Huang和David Baker;西雅图生物医学研究所的Andrew McGuire和Leonidas Stamatatos;和TSRI主要调查员Andrew B Ward,David Nemazee,Ian A Wilson和Dennis R Burton,他也是TSRI IAVI中立中心的负责人</p><p>该项目部分由IAVI资助;美国国立卫生研究院(AI84817,AI081625和AI33292); Ragon研究所出版物:Joseph Jardine等,“针对特定种系细胞B细胞受体的合理HIV免疫原设计”,2013,Science DOI:101126 / science1234150来源:斯克里普斯研究所图片: